原標題：張鋒二度敲響納斯達克上市鐘！Beam Therapeutics上市漲10.29％ 來源：砍柴網
動脈網獲悉，美國時間2020年2月6日，Beam Therapeutics登陸納斯達克。張鋒、劉如謙和J.Keith Joung時隔近四年再一次敲響了納斯達克的上市鐘。Beam Therapeutics此次共發行10637500股，發行價為17美元，處于發行價格區間的最高位，共計募得資金超過1.8億元。上市首日，開盤價24美元，較發行價上漲41.18%。Beam的股價最終停留在18.75美元，首日漲幅10.29%。
（走勢圖來自老虎財經）
2013年，CRISPR-Cas9系統的問世改變了此前基因編輯系統效率低下的局面，引發了一股基因治療領域的發展熱潮。在這場熱潮中，作為CRISPR-Cas系統研究的領軍人物，張鋒的名字幾乎代表了基因編輯領域的最高水平。而由他成立的企業，也就自然受各界矚目。
同樣是基因編輯，同樣關注腫瘤和遺傳病，Beam Therapeutics乍看起來就像是Editas的翻版。然而在技術核心，Beam手握的武器已經不僅僅是單純的CRISPR-Cas9系統。同時在研發策略上，Beam選擇三線推進，充分發揮不同遞送系統特點。這些新的策略或許會讓Beam在未來的路上走的更遠。
一場專利大戰，博德研究所贏下美國專利
一個科研團隊為兩家不同的上市企業提供基礎技術支持并不多見。對于一位科研工作者來說，其畢生所學能夠支撐起一家企業完成成果轉化已經很不容易。然而基因編輯正是這樣一個難以置信的領域。與Beam的三位主要創始人直接相關的企業有8家之多，足見三位創始人在基因編輯領域的技術積累。除了科研能力之外，張鋒及其背后的博德研究所在一場專利大戰中贏下的美國專利更是奠定了Beam的技術基礎。
CRISPR系統作為細菌的免疫系統，早在20世紀90年代就已經被發現，但是在接下來的近20年時間里，科學家們卻始終沒有找到正確使用CRISPR系統的方法。直到Doudna團隊2012年發表在Science上的一篇文章利用CRISPR/Cas9系統在原核細胞中成功實現了基因編輯，CRISPR系統的威力才開始初步顯現。
2013年初，三個實驗室相繼證明CRISPR/Cas9系統可以高效編輯人類基因組，分別是加州大學伯克利分校的Doudna團隊、哈佛大學醫學院的George Church團隊和博德研究所的張鋒團隊。其中張鋒實驗室進一步實現了可以一次性利用幾段不同的向導RNA來實現對基因組的多點精確編輯，較其他兩個團隊都更加超前。
CRISPR/Cas9系統表現出的驚人能力遠超此前的基因編輯系統，于是這一技術的專利迅速成為了關注的中心。面對這筆巨大的財富，Doudna團隊和張鋒團隊都不甘示弱，紛紛拿出自己的研究過程和研究資料，試圖證明自己比對方更早完成了相關研究。
最終，美國專利與商標局將關于CRISPR編輯真核生物基因組的專利授予了博德研究所。而在全球的其他地區，比如中國和歐洲，相關專利則由加州大學伯克利分校持有。
事實上，在專利糾紛發生之前，張鋒、George Church和Doudna共同成立了Editas Medicine，希望能通過合作的方式解決專利糾紛。劉如謙和J.Keith Joung也同時參與了Editas的創立。可惜沒過多久，Doudna和張鋒的專利大戰爆發，Doudna離開了Editas，并創辦了Intellia Therapeutics，后者也已經于2016年5月在納斯達克上市。
一套團隊，兩家上市企業，三個核心技術
Beam的主創團隊幾乎與Editas完全一致，張鋒、David Liu和J.Keith Joung都還在Beam的創始人團隊中，只是少了George Church。除此之外，Beam的主創團隊還引入了一位來自ARCH的投資人John Evans，同時出任Beam的CEO。John Evans此前還在Agios Pharmaceuticals擔任高管職位，曾促成了Agios與Celgene之間的合作，幫助Agios獲得了超過6億美元的合作收益。
Editas的技術基礎是最早發現的CRISPR/Cas9系統。Beam的技術基礎則與Editas略顯不同，其使用的基因編輯技術除了CRISPER-Cas9系統之外，還有Cas12b核酸酶為基礎的DNA編輯技術和Cas13a核酸酶為基礎的RNA剪輯編輯技術。Beam已經從哈佛大學獲得了這兩項技術相關專利的獨家授權。
Cas12b與Cas9同屬于CRISPR系統，Cas9屬于Ⅱ類而Cas12b屬于Ⅴ類。2019年1月，張鋒團隊在《Nature Communication》上發表的一篇文章首次披露了穩定的CRISPR-Cas12b切割系統，并找到了可以在人體環境中使用的Cas12b蛋白。與Cas9相比，經過張鋒團隊重新編輯的Cas12b蛋白具有更高的切割效率和更低的脫靶率。并且Cas12b的分子量更小，更容易被遞送到細胞中。
RNA編輯系統則被發現的更早一些，2017年10月張鋒團隊就在《Science》上發表了相關文章，使用經改造的Cas13b蛋白成功的進行了RNA編輯。隨后其團隊在該項研究的基礎上，改良了RNA編輯系統，成功實現了A-I和C-U的編輯。
根據Beam Therapeutics在招股書中的披露，Beam與Editas之間有一定的專利許可往來。這項許可協議讓雙方可以或的一部分對方獲授權的專利許可。Beam在該項協議中向Editas支付了18萬美元的前期費用，并向Editas發行了A-1系列優先股約183萬股和A-2系列優先股約122萬股。這兩家企業在主創團隊的聯系下產生了千絲萬縷的聯系，未來可能還會產生更多的合作機會。
揚長避短，三套遞送系統構建三套產品體系
CRISPR-Cas系統是Beam的技術基礎，基于核酸酶的基因編輯技術讓Beam有能力應對一些目前臨床上沒有解決方案的遺傳病。在細胞層面上，使用CRISPR-Cas系統進行基因編輯目前已經比較成熟。但是在科研到產品的轉化過程中，選擇合適的遞送方式讓堿基編輯系統能夠順利的進入到布標細胞內起效，就是Beam Therapeutics在產品研發過程中要關心的核心問題。
Beam Therapeutics的主要產品管線
根據幾種遞送方式的不同，Beam構建了三個主要業務條線，分別是使用電穿孔法的血液疾病治療和腫瘤細胞治療，使用非病毒轉染法（或稱化學轉染法）的肝病治療，以及使用腺相關病毒（AAV）的眼科及中樞系統疾病治療。三種不同的遞送方式構成了模塊化的研發平臺，使得Beam可以很好的控制自身風險，并增強其開發同類產品的能力。
對于大多數的藥物研發企業來說，每款藥物都是一個獨立的產品，不同藥物之間共通的模塊組件并不多，相應的研發經驗也常常不能復制到新藥產品的研發中。但是在基因編輯領域，不同疾病治療上的區別主要在于修飾位點的不同，遞送方式、生產工藝等部分的重疊性極高。因此在頭部產品完成驗證后，其相關部分的經驗可以直接挪用到新產品的研發中，節約大量成本和時間。
在這樣的成本優勢下，Beam的“三線”同時推進又進一步提高了自己在研發上的穩定性。電穿孔法、非病毒轉染法和腺相關病毒轉染法是目前細胞轉染中主要使用的轉染方法，但是三者都有其局限性。而Beam則通過在不同的疾病類型中應用不同的技術手段，成功的規避了這些技術的缺點，讓三種方法能各盡其責。
1、電穿孔法體外轉染，研發血液疾病治療和腫瘤細胞治療
電穿孔法通過高強度的電場作用，瞬間提高細胞膜的通透性，從而促使細胞吸收周圍介質中的外源分子，最終將DNA、RNA、蛋白等大分子轉入細胞內。
電穿孔法的轉染效率很高，但是只能在體外操作。因此Beam將電穿孔法應用于血液疾病治療和腫瘤細胞治療產品的研發中，在體外對造血干細胞或免疫細胞完成基因編輯之后，再移植到患者體內，從而達到治愈疾病的效果。
使用電穿孔法產品的研發是Beam目前管線中進展最快的一部分，已經度過了早期研發的階段，進入了工藝優化的部分。這一部分產品也是目前Beam主要推進的管線部分，期望在2020年開展部分產品的體內概念驗證，同時開始推動部分產品的IND申報工作。
Beam目前在血液病領域主要關注鐮狀細胞病和β-地中海貧血。對于這種嚴重的遺傳病，Beam提供了兩種不同的解決方案，對應三款相應產品。
第一種與2019年獲批的Zynteglo類似，通過提高HbF的表達水平來回補血紅蛋白的缺失。只不過Zynteglo是直接將HbF基因在細胞中過表達，而Beam則希望通過基因編輯突變抑制HbF蛋白表達的細胞因子的結合位點，從而重新激活HbF的表達。
Beam提供的另一種解決方案則是直接編輯β珠蛋白上的致病突變。他們在體外試驗中已經證實，自己的技術可以修復40-70%的功能性突變。而相關研究表明，20%的突變修復就足以治愈該疾病。
在細胞療法領域，Beam正在關注CAR-T治療目前表現出的局限性，并著手研發同種異體的通用型細胞治療產品。使用電穿孔法加多種向導RNA的同時作用，Beam可以同時對β2M、TRAC和PD-1三個基因進行編輯，起到防止自身免疫反應、提高T細胞表面受體表達和防止免疫抑制的作用。
2、使用非病毒遞送手段，在體內治療肝病
Beam Therapeutics提到的非病毒遞送手段，主要指納米脂質體遞送。納米脂質體核酸遞送系統目前已經是一種比較成熟的遞送系統。mRNA很容易被人體內環境中的RNA酶降解，并且難以被目標細胞吸收。納米脂質體包裹著用于表達基因編輯組件的mRNA，既可以起到保護的作用，同時可以通過細胞內吞的作用將mRNA送入目標細胞內部。
Beam準備開發一種領先的納米脂質體制劑，用于將基因編輯組件的mRNA準確無誤的送入肝細胞中。
納米脂質體制劑也有其缺點，主要是生產成本較高不利于多次用藥，而且運載分子的大小限制較高。因此Beam在肝細胞治療領域主要瞄準了Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏癥和糖原貯積病1a型。這兩種疾病都有著明確的致病突變，前者只有一個主要突變位點，后者有兩個。對于這種較少位點的編輯工作，納米脂質體的運載量完全足以在一次用藥后完成治療。這也就避開了納米脂質體制劑成本高，運載量有限的問題。
3、使用腺相關病毒，治療眼科和中樞系統疾病
腺相關病毒（AAV）是一種小型、無致病性的病毒，可以用于攜帶有效的治療基因，從而成為了基因治療的理想載體。科學家們對于腺相關病毒的研究已經持續了很多年，不同的腺相關病毒變體可以將基因片段遞送至不同的組織或器官中，包括眼、肝、肌肉、肺和中樞神經系統等。
由于Beam使用的DNA堿基編輯器大于AAV載體大約4.5kb的包裝極限，所以他們使用了一種新穎的分裂內含肽技術，將編輯器拆分到兩種病毒中，隨后使用兩種病毒共感染來讓細胞表達完整的堿基編輯器。根據Beam的實驗結果，這一方法與全長的編輯器可以達到相同的編輯效果。
Beam目前正在使用這一方法研發治療Stargardt病的基因治療藥物。這種罕見病通常由ABCA4基因的常染色體隱性突變引起，導致脂褐素（一種脂肪黃色素）在視網膜細胞中異常蓄積，最終導致光感受器死亡。其中，ABCA4基因上最常見的突變是G1961E點突變。
腺相關病毒已經在其他眼科疾病的治療中起到了關鍵作用，但是由于ABCA4的大小過大，無法被包裝到單個病毒中，不能用常規的過表達方法進行治療。而基因編輯技術可以不受基因大小影響，直接修正ABCA4上的突變位點。
腺相關病毒的局限性在于其生產工藝尚不成熟，在大規模生產中很難保證產品質量的穩定性。眼科治療產品的特點就是用藥量小，因此對于大規模生產的要求并不高，剛好可以避開腺相關病毒目前的痛點。
產品均仍處于早期階段，研發投入保持增長
Beam Therapeutics的主要財務數據
Beam Therapeutics的所有產品目前都還處于臨床前階段，但其研發投入已經初見規模。2018年全年，Beam在研發上共投入了3387萬美元的資金，其中上半年投入了1416.7萬美元。到2019年上半年，Beam的研發投入就已經上漲到了2185.9萬美元。
Beam本次募集的資金也將繼續投入到產品的研發進展中，包括現有產品的概念驗證、IND申報和其他潛在項目的探索和啟動。
Beam Therapeutics的上市前的融資歷程
但目前來看，Beam的資金情況還非常健康。上市前的兩輪融資共計募得資金2.22億美元。其中ARCH Venture Partners和F-Prime Capital兩家知名機構連續兩輪參與了融資，在第二輪進入的還有GV、Eight Roads Ventures等機構。
基因編輯技術為很多無法治療的遺傳病提供了治療的可能，因此國內外很多關注醫療領域的投資機構都在密切關注與基因編輯相關的基因治療行業發展。在動脈網的統計中，基因治療已經成為醫療健康行業中增長最快的細分領域之一。
